明朝弘*十五年(公元1502年),黄河泛滥,归德府城淤积地下(今应天府书院商丘古城南门外湖区),应天书院也随之被埋(今商丘古城南湖)。明正德六年(公元1511年),知州杨泰有在旧城北筑新城。同年,知州周冕继修。
始告竣工,归德府迁入新城(现商丘古城),应天书院也随迁往城内(今中山东二街路北的归德府学堂和文庙旧址一带)。现存有明伦堂、大成殿、月芽池等建筑。大成殿内立有孔子及其**的牌位,为祭孔之地;明伦堂为学堂,是学子应试之地。
明嘉靖十年(公元1531年),明朝巡按御史蔡瑷将位于商丘城西北隅建的社学改建,沿用旧名称“应天书院”。
明朝万历七年(公元1579),宰相张居正下令拆毁**所有书院,应天书院没能逃过此劫。
明万历二十九年(公元1601年),归德知府郑三俊建重建“范文正公讲院”于归德府学东,效法范仲淹的精神,亲自执书讲学,一时培养了许多杰出人才,诸如官至户部尚书的侯恂,南京国子监祭酒侯恪,兵部侍郎叶廷桂、练国事等,皆为郑氏赏拔。他们颇有范仲淹刚正不阿,崇志向、尚气节的精神,为官多著清声。“范文正公讲院”又名“文正书院”。因范仲淹曾掌教应天府学,后人为纪念其讲学育士之功,故名范文正公讲院。明代中后期睢阳没于黄河,城址北迁,原讲院故址已无存。